输血致敏与移植排斥的研究进展

    不少血液系统疾病如重型地中海贫血、再生障碍性贫血、镰状血红蛋白病等均依赖长期输血，而造血干细胞移植是根治此类疾病的有效方法。但临床研究发现，移植前接受多次输血的此类患者发生移植排斥风险较大，有学者认为输血致敏是引起移植失败的重要因素之一。实体器官移植如肾移植患者于移植前亦常接受同种异基因输血，同样，输血致敏会增加移植排斥风险，降低移植物的生存时间以及影响患者的长期生存率。进一步明确输血致敏的免疫调节作用及其与移植排斥的关系，为制定相应的防治策略有重要意义。

一、输血致敏原因及检测方法

    由于HLA基因遗传多态性，目前输血多采用同种异基因输血，即使血型相合、交叉配血反应阴性的血液亦能促使受者致敏。引起致敏的主要原因是血液含有同种异基因的白细胞及血小板等成分，有研究表明应用洗涤红细胞、滤白细胞的血液成分能明显降低受者致敏程度。致敏程度还与输血的数量及次数有关，大量输血或长期接受输血产生的致敏强度也越高。输血致敏促使受者体内产生记忆性免疫细胞及供者反应性抗体，而在长期输血过程中由于接受多种HLA不合的血液成分促使受者产生群体反应性抗体(panel reactive antibody，PRA)，临床检测致敏的方法常通过检测PRA来评价致敏程度。经典的检测方法是应用补体依赖细胞毒性反应，这是唯一可直接进行抗体功能性检测的方法，但敏感度较低。临床多应用ELISA方法进行检测，通过多种HLA抗原性的IgG包被及应用酶联免疫吸附原理提高了检测的敏感性，还能检测PRA位点的特异性。此外，还可应用流式细胞仪或抗原磁珠等方法检测抗体。

二、治疗及预防策略研究

1.应用免疫抑制剂等药物治疗

    移植前一般都应用免疫抑制剂抑制患者免疫系统，直接或间接清除免疫细胞。对输血致敏患者来说，应用免疫抑制治疗更为重要，不仅可清除致敏T淋巴细胞，还能抑制B淋巴细胞产生抗体等作用。有研究报道应用霉酚酸酯比其他免疫抑制剂能更有效降低致敏患者体内抗体水平，此方法有望成为治疗致敏患者移植排斥最为简便的措施。移植前通过静脉滴注免疫球蛋白能抑制补体系统活化，阻断下调Fc受体表达，抑制T细胞及B细胞的分化，从而也降低致敏受者抗体水平。应用抗CD20单克隆抗体靶向治疗，研究表明抗CD20单克隆抗体能直接抑制B淋巴细胞生长并诱导其凋亡，对严重移植排斥反应或激素耐药的移植排斥是一种有效的治疗手段。

2.免疫吸附及血浆置换

    免疫吸附是利用特异吸附剂与血液中的血型抗体选择性结合并予清除，常用的吸附剂有血型抗原ABO、蛋白A及抗人免疫球蛋白。应用此方法已证实能成功逆转抗体介导的免疫排斥，血型抗原ABO相关的吸附剂已应用于临床，然而特异清除HLA抗体的吸附剂尚未商品化。与免疫吸附相比，血浆置换能更有效抑制致敏受者移植排斥。血浆置换不仅能去除血液的抗体成分，同时还能清除血液中补体及细胞因子等。但目前有关应用血浆置换治疗移植排斥存有争议，有待进一步临床观察。

3.脾切除及糖皮质激素应用

    脾脏具有产生淋巴细胞、过滤血液、贮存血液及清除衰老细胞等功能。致敏受者进行脾切除可减少免疫细胞的生成，包括致敏淋巴细胞及产生抗体的B细胞。临床研究表明进行脾切除能降低移植排斥的发生率，但同时也增加感染和败血症发生的风险。糖皮质激素在移植免疫中应用最为广泛，也是治疗移植排斥的一线药物。其作用机制不仅能直接诱导淋巴细胞凋亡并抑制抗体产生等，更重要的是能发挥强大的抗炎症作用。从而抑制移植排斥的发生。

4．预防措施

    降低输血致敏程度是预防移植排斥的重要措施，输血时应用洗涤红细胞、过滤白细胞的血液成分，有条件的可予输注HLA相合的血液。联合应用红细胞生成素，刺激造血生成以减少输血次数也是降低致敏的策略之一。移植供者选择也非常关键，最好能选用与致敏受者HLA全相合的移植物。临床观察表明，选用HLA全相合同胞供者行造血干细胞移植治疗重型地中海贫血，其长期生存率达80％以上；而应用HLA不全相合的造血干细胞治疗此疾病长期生存率明显降低。致敏受者PRA位点与供者移植物HLA位点相合时，发生移植排斥的风险可能会增加，如选择供者移植物时能避开致敏受者PRA位点能否抑制移植排斥发生值得进一步研究。

节选自：许吕宏.国际输血及血液学杂志.2011.34(2):155-158